开云官方网:法规的″碎片化″与″协同化″——全球生物制剂登记到底该怎么打？

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  世界农化网中文网报道：如果说生物制剂行业曾经是一片由创新者驱动、监管者跟随的″蛮荒之地″，那么2026年的今天，这片土地正在加速完成它的″圈地运动″。在第七届生物农药、生物刺激素及生物肥料国际高峰论坛（BioEx 2026）上，来自标普全球、SynTech Research Group、CESIS Ltda以及比利时根特大学的四位专家，从各自独特的视角为我们描绘一幅全球生物制剂监管格局的全景图。

  这幅图景的核心信号是：监管框架正在各地加速成形，但距离全球统一，仍有数段难以逾越的鸿沟。美国在加速，巴西在立法，欧盟在反思，中国在摸索——四条轨道，四种逻辑，四种成本结构。对于任何一家希望在全世界内登记并销售生物制剂产品的企业而言，这既是机遇，也是挑战。

  标普全球公司作物科学市场报告部门经理的Akashpratim Mukhopadhyay在分析中指出，美国是目前全球生物制剂监管中最具促进性的市场之一。美国环保署下设专门的生物农药快速审批通道，该通道自2020年以来批准数量明显提升，并随着第五版《农药登记改进法案》（PRIA 5）的推出进一步提速——该法案旨在解决积压卷宗、加快审批决定，并鼓励开展多方联合评审。

  据SynTech Research Group的Marisé Borja博士介绍，美国已建立起一套相对成熟的RNAi和肽类生物农药监管框架，主要由美国环境保护署（EPA）在专门的生物农药类别下进行监管。企业一定首先确定产品是不是符合生物农药的定义，然后阐明其作用机制。由于RNAi产品具有致死机制，通常按照毒性生物农药途径进行监管；而肽类产品则可能根据其作用机制有没有毒性而遵循不同的审查途径。关键的监督管理要求包括理化数据、急性毒理学、生态毒理学、环境归趋研究，以及（尤其对于RNAi产品而言）基因组同源性评估和脱靶风险分析。对非靶标生物的序列特异性验证被认为是至关重要的组成部分。总体而言，在美国，审批流程通常为2-3年，如果能提供来自欧洲或其他主要市场的现有核心数据包，审批时间还能更加进一步缩短。

  从市场结构看，美国生物制剂市场规模约15亿美元（2024年数据），其中生物防治剂占49%，生物刺激剂占23%，生物肥料占28%。Mukhopadhyay特别指出，联邦层面对生物刺激素至今仍缺乏统一定义，由此带来数据要求不一致和监管成本上升等问题，植物生物刺激素法案目前仍在国会审议之中。

  近年来，巴西是最具活力和发展最快的生物农药市场之一。CESIS 总监兼 RED LATAM 副总裁 Maria Luiza Castro 详细的介绍第 15070 号法律的背景和意义，该法律是巴西首部专门涵盖生物投入品全生命周期的法律。

  她借鉴拉丁美洲各地的监管协调实践，强调新框架逐步加强了巴西生物制品的监督管理体系，为注册和商业化创造更清晰的途径。

  在制度上，巴西采用三机构合作模式：农业、畜牧业和供应部 (MAPA) 负责农艺评估和协调；国家卫生监督局 (ANVISA) 负责评估毒理学和人类健康风险；巴西环境与可再生自然资源研究所 (IBAMA) 负责评估环境和生态毒理学风险。

  在此概述的基础上，她强调，巴西的监管框架将明确的法律时间表与可能会影响整一个完整的过程维持的时间的实际考虑因素相结合。

  她还指出，对于有机和生物活性产品，审批时间设定为 12 个月，这有助于提高可预测性，尽管实际审批时间可能会因案件的复杂性和监管工作量而有所不同。

  Marisé Borja博士进一步指出，实际上，巴西生物制品的审批时间一般为 1-3 年，当地疗效试验和实验性使用许可仍然是注册过程中的关键组成部分。

  从更广泛的市场角度来看，Maria Luiza Castro强调，巴西生物产业的增长动力巩固其作为进入拉丁美洲的主要入口点的战略重要性。

  这些数字令人震惊：过去三年，巴西生物投入品市场年均增长率达到 22%，约为全球中等水准的四倍；目前已注册 800 多种生物防治产品，140 多家公司在该领域运营，约 1.5 亿公顷农田使用生物投入品。

  然而，与非正规生产方式相关的重大结构性挑战依然存在。在某些情况下，小规模的农场自产或分散式生物制品生产游离于完全标准化的监管框架之外，这可能会引起产品质量的差异。

  为了解决这一个问题，巴西通过近期立法和控制措施加强了监管，旨在支持该行业的逐步正常化和专业化。

  欧盟是全球生物刺激剂市场的主要引领者，但也是登记成本最高的市场。SynTech全球监管负责人Marisé Borja博士给出一个令人震惊的数字：欧盟完整的产品登记成本高达180至250万欧元，且时间线极为漫长——即便理论上被归类为低风险产品的肽类，法规规定的120天审批期也几乎从未在实践中实现。

  欧盟的审批路径分为两个层级：第一步是在欧盟委员会层面批准活性成分（EFSA参与安全评估，这一步通常耗时多年）；第二步才是在各成员国逐一进行产品登记。此外，药效实验须覆盖南区、中区、北区三个气候带，每个气候带需在至少两个国家连续两个生长季节完成——这一要求大幅推高了市场准入成本和时间。

  不过，改革之风正在吹动。Mukhopadhyay介绍，欧盟委员会已发布综合修订法案草案，内容有明确生物防治活性成分的定义、为生物制剂开辟更灵活的临时授权通道（5年期）、推动EFSA统一评估机制，并探索单一授权区的可能性。然而有必要注意一下的是，农浪潮曾一度令欧盟的改革节奏趋于保守，实际进展与愿景之间的落差仍然明显。

  来自比利时根特大学的胡欣荃博士为大会带来一份难得的实证研究。她通过系统梳理中国农业农村部种植管理司的开放数据库，得出一组令欧洲业界颇感意外的数据：中国目前已有逾7000个非微生物类生物刺激剂产品、逾1万个微生物类生物刺激剂产品完成登记——这一数量规模已超过欧盟。

  这一格局的形成有其内在逻辑。中国长期居于全球褐煤（褐炭）开采与消费的首位，腐植酸肥料产业在政策引导下快速崛起，氨基酸和腐植酸类产品在整个非微生物类生物刺激剂中占据最大份额。在微生物类别中，细菌类产品占绝对主导，真菌类产品比例极小。

  然而，中国监管框架面临的核心挑战在于：生物刺激素至今还没在国家层面形成独立的、统一的品类定义。相关这类的产品散落在14个的肥料品类之中，监管框架主要依赖行业标准和团体标准而非上位法规。2021年生物刺激素被纳入行业标准层面已是里程碑，2025年发布的《生物刺激素术语分类标准》团体标准加强完善框架，但距离欧盟那样具有法律约束力的独立品类监管仍有距离。

  据中国生物刺激剂发展联盟（CBPC）报道，目前中国正在制定约15项与生物刺激剂相关的标准，预计将在未来三到五年内发布，这有可能有助于在中国建立更全面的生物刺激剂标准体系。

  如果说传统生物制剂的监管之路已经荆棘丛生，那么RNAi和多肽（肽类）这样的新兴品类面临的则是一条更为复杂的攀登之路。Borja博士在演讲中，系统拆解这类产品在全球主要市场的登记路径，并提出一套可明显降低研究冗余、提升数据包效率的方法论框架。

  欧盟正在大力推广的问题构想方法（Problem Formulation Approach），其核心逻辑是：风险评估应基于产品的具体暴露路径和用途模式，而非一刀切地要求完整的数据套餐。Borja博士举例说明：如果一款RNAi产品计划通过叶面喷施方式施用，那么土壤相关研究就可能被豁免，因为该暴露路径在逻辑上不会显著污染土壤生态系统。

  这一方法的价值在于：公司能够在登记申报前，以产品用途为锚点，系统性地识别哪些研究是必须的，哪些是可以豁免的，从而构建一份最精简、最高效的数据包——而不是按照最严格的全套要求无差别地烧掉数百万欧元。

  与问题构想方法密切配合的是证据权重（Weight of Evidence）方法。Borja博士指出，对于许多天然物质（包括RNAi和多肽），其活性成分可能在自然界、食品或饲料中已有相当历史的使用记录，或已有充分的科学文献支撑。在这种情况下，监督管理的机构允许申请者利用这些已有知识替代部分常规实验——例如，如果某蛋白质的毒理学特性已经被学界充分认知，可能只需开展急性毒性研究，而无需进行更高层级的慢性暴露评估。

  对于RNAi产品，脱靶效应（off-target effects）是监督管理的机构最关注的安全问题之一。Borja博士介绍，目前业界广泛接受的评估方法是开展基因组同源性筛查：以21个核苷酸为基本匹配单元，以80%的序列一致性为判断阈值，通过对非靶标生物基因组数据库的系统检索，计算性地证明特定RNAi片段不会对非靶标生物产生干扰。

  对于多肽产品，生物信息学分析则侧重于表位预测和三维结构建模：通过计算机模拟判断肽类结构是不是会触发HLA结合，引起免疫反应；以及通过计算毒理学方法预测潜在的毒性风险。这些基于计算机模拟的评估，在很多情况下可以替代昂贵的体外或体内实验，大幅度降低数据包成本。

  此外，Borja博士特别提醒一个重要的实操细节：若希望在欧盟申请，所有研究必须在开始前向欧盟有关部门通报；且在中国开展的研究，由于中国目前并非OECD成员国，所得数据在欧盟及美国通常不被接受——这对依赖中国本土研究资源的企业是一个不可忽视的实操风险。

  综合四位专家的发言，我们大家可以提炼出一套面向全球布局的生物制剂登记实战方法论，核心要点如下：

  Borja博士和Maria Luiza均强调，监管规划必须在产品开发的早期阶段就纳入考量。在包括加利福尼亚州、欧盟以及巴西在内的许多市场，企业一定在研究开始前获得许可或完成申报；如果在研究完成后才发现违反相关规定的行为，可能会造成巨大的成本和延误。

  SynTech 建议在高通量筛选和先导化合物发现阶段引入监管顾问，将监管策略融入研发流程，而不是将其视为后期补救措施。

  从监管策略的角度来看，Maria Luiza 强调，早期监管情报在构建高效的开发路径中发挥着至关重要的作用——使公司能够在正式注册活动之前，全方面了解监管环境，识别潜在的数据差距，并探索豁免或加速途径的机会

  不同市场的数据要求存在一定的差异，但也存在大量重叠。精明的全球登记策略，是以欧盟或美国的高标准数据包为基准，在设计研究时兼顾别的市场的要求，使一份研究能同时满足多个司法管辖区的需要。以费用结构为例：欧盟的完整数据包约180至250万欧元；以此为基础，美国的额外成本约14至17万美元，巴西约8至20万美元。核心数据包的建设是一次性投入，分阶段复用才是效率最大化的路径。

  Maria Luiza为希望进入拉丁美洲市场的亚太企业概述一条结构化的路径。鉴于巴西的市场规模和相对成熟的监管框架，它通常是企业进入拉丁美洲市场的主要入口，使企业能够建立初步的业务布局、进行本地验证并建立战略合作伙伴关系。

  在此基础上，能采用协调一致的方式拓展到墨西哥和阿根廷等其他主要市场，而不是采取孤立的逐国战略。

  在此背景下，像 RED LATAM 这样的区域专家网络发挥着至关重要的作用，它们不仅是协调平台，而且是能够整合多个司法管辖区监管情报的运营结构——通常扎根于巴西等关键市场，在这些市场中，经验比较丰富的监管协调可以在一定程度上完成有效的集中化。

  基于这一协调一致的基础，公司能够将监管和市场准入战略扎根于单一市场，同时以结构化和协调一致的方式拓展至其他拉丁美洲国家。通过集中式战略协调（通常由初始进入市场主导）并结合本地执行，公司能够更有效地应对监管碎片化问题，利用一致的信息，减少重复工作，并加速进入整个地区的市场。

  Borja博士反复强调：作用机理（Mode of Action）是触发完全不同监管路径的关键开关。以多肽为例——若其作用机理为非毒性（non-toxic），则可被归类为低风险生物农药，享受更宽松的生态毒理要求；若其作用机理为毒性（toxic），则须按更严格的路径提交完整的非靶标生物研究。因此，在产品研究开发初期就厘清并明确记录作用机理，是避免登记路径走弯路的关键前置动作。

  第七届生物农药、生物刺激素及生物肥料国际高峰论坛（BioEx 2026）呈现的全球生物制剂监管图景，是一幅充满张力的图画：各市场正在以不同的速度、不同的逻辑加速完善本地框架，而全球统一的愿景——统一定义、统一数据要求、统一互认机制——仍然遥远。

  然而，这并不代表企业只能被动应对。恰恰相反，那些能够在监管碎片化格局中找到共性路径、最大化数据包复用效率、提前布局关键市场的企业，将获得显著的先发优势。

  正如Marise Borja博士所说，SynTech的真正价值不仅仅在于帮企业完成登记，更在于帮企业避免走弯路——而在一个登记成本从数十万到数百万欧元不等、一次研究失误可能延误数年商业化进程的行业里，这正是最昂贵也最值得投资的智慧。

  除了上述观点之外，CESIS 的 Maria Luiza Castro 还强调，除了效率之外，战略性市场选择也变得同样重要——尤其是在拉丁美洲等新兴地区在全球农业格局中不断获得主体地位的情况下。

  全球法规的拼图仍在拼合之中。先行者的优势，在于他们懂得如何在碎片化的版图中，为自己找到一条最聪明的路。

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